Der Kalziumtransport in und aus den Mitochondrien – den Kraftwerken der Zellen – ist für die zelluläre Energieproduktion und den Zelltod von zentraler Bedeutung. Um das Kalziumgleichgewicht in diesen Kraftwerken aufrechtzuerhalten, sind die Zellen auf ein Protein angewiesen, das als mitochondrialer Natrium-Kalzium-Austauscher oder NCLX bekannt ist. In einer neuen Forschungsarbeit haben Wissenschaftler der Lewis Katz School of Medicine an der Temple University nun einen neuartigen Regulator der NCLX-Aktivität entdeckt, ein Protein namens TMEM65, das dabei hilft, Kalzium aus den Mitochondrien zu entfernen und so vor einer schädlichen Kalziumüberladung schützt.
Steigerung der NCLX-Aktivität gegen Herzerkrankungen und Alzheimer
Die Entdeckung, in der Zeitschrift Nature Metabolism online beschrieben wurde, ist die erste, die die Interaktion von TMEM65 mit NCLX in Mitochondrien charakterisiert. „TMEM65 ist das erste Protein, das als echter Interaktor und Regulator von NCLX identifiziert wurde“, erklärte Dr. John W. Elrod, Inhaber des W.W. Smith-Lehrstuhls für kardiovaskuläre Medizin und Gründungsdirektor des Aging + Cardiovascular Discovery Center an der Lewis Katz School of Medicine sowie leitender Forscher der neuen Studie. Die Entdeckung könnte Wissenschaftlern bei der Entwicklung neuer Therapeutika zur Bekämpfung der Kalziumüberladung von Mitochondrien bei Erkrankungen wie Herzinsuffizienz und Alzheimer helfen.
Der mitochondriale Kalziumaustausch spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Zellüberlebens und der proenergetischen Signalwege. Wenn Mitochondrien zu viel Kalzium aufnehmen, was bei bestimmten Krankheitszuständen der Fall sein kann, wird der Energiestoffwechsel gestört und die Zellen sterben ab. Am deutlichsten wird dies im Herzen, wo eine Kalziumüberladung zum dauerhaften Verlust von Herzmuskelzellen bei Herzinfarkten und Herzversagen beiträgt. Sie kann auch zum Verlust von Gehirnzellen bei der Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerativen Erkrankungen führen.
Dr. Elrod und seine Kollegen haben NCLX bereits als Schlüsselfaktor bei der Entfernung von Kalzium aus den Mitochondrien im Herzen und Gehirn identifiziert. Die Forschung hat auch gezeigt, dass eine Steigerung der NCLX-Aktivität nicht nur das Fortschreiten von Herzversagen und Alzheimer, sondern auch von Krebs begrenzen kann. Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse ist das Verständnis der Mechanismen, die der NCLX-Regulierung zugrunde liegen, nach wie vor unklar. „NCLX hat eine sehr komplexe Struktur, was die Untersuchung seiner Regulierung und den Fortschritt in der therapeutischen Entwicklung behindert hat“, so Dr. Elrod. Für ihre neueste Studie haben sich die Forscher für einen anderen Ansatz entschieden, bei dem sie Biotin-Markierungen verwendeten, die es ihnen ermöglichten, die Wechselwirkungen von NCLX mit anderen Proteinen in intakten Zellen zu verfolgen.
Mögliche therapeutische Strategie
Unter der Leitung von Postdoktorandin Joanne F. Garbincius, PhD, erzeugte das Team von Dr. Elrod eine Fusion von NCLX und einem Biotinylierungsprotein. Das Fusionsprotein wurde dann wieder in Zellen eingebracht, und andere Proteine, die sich in seiner Nähe befanden, wurden biotinyliert oder biochemisch markiert. Die biotinylierten Moleküle konnten dann leicht isoliert und mithilfe der Massenspektrometrie identifiziert werden. Auf diese Weise entdeckten die Forscher schließlich TMEM65 als Hauptverdächtigen bei der NCLX-Regulierung.
In nachfolgenden Experimenten wurde festgestellt, dass sich der Kalziumspiegel in den Mitochondrien anhäuft, wenn TMEM65 aus den Zellen entfernt wird. Dies führte zu der Erkenntnis, dass TMEM65 für die NCLX-Aktivität erforderlich ist. Seine Rolle bei der Regulierung von NCLX wurde in einem Mausmodell bestätigt, bei dem die TMEM65-Spiegel signifikant verringert waren. Mit zunehmender Reife der Tiere kam es zu einem fortschreitenden Verlust der neuromuskulären Funktion, sodass sie im Erwachsenenalter kaum noch laufen konnten. Die Methoden zur Identifizierung von TMEM65 und zur Aufklärung der NCLX-Regulation sind bahnbrechend auf dem Gebiet der kardiovaskulären Grundlagenforschung.
Im Jahr 2024 wurde Dr. Garbincius für ihre Forschung mit dem Louis N. and Arnold M. Katz Basic Science Research Prize for Early Career Investigators der American Heart Association ausgezeichnet. Die Arbeit hat auch zu laufenden Untersuchungen von TMEM65 angeregt. Dr. Elrod und ihre Kollegen planen als Nächstes, die Möglichkeit der Modulation der TMEM65-Aktivität als therapeutische Strategie zu erforschen. Wenn die Experten herausfinden, wie sie seine Interaktion mit NCLX verstärken oder anderweitig verändern können, könnte dies eine wichtige Behandlungsoption für Patienten sein, die von Krankheiten betroffen sind, bei denen es zu pathogenen Kalziumablagerungen in den Mitochondrien kommt.