El transporte de calcio dentro y fuera de las mitocondrias -las centrales energéticas de las células- es fundamental para la producción de energía celular y la muerte celular. Para mantener el equilibrio de calcio en estas centrales energéticas, las células dependen de una proteína conocida como intercambiador mitocondrial de sodio-calcio o NCLX. En un nuevo trabajo de investigación, científicos de la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple han descubierto un nuevo regulador de la actividad del NCLX, una proteína llamada TMEM65, que ayuda a eliminar el calcio de las mitocondrias, protegiéndolas de la dañina sobrecarga de calcio.
Aumentar la actividad de NCLX contra las cardiopatías y la enfermedad de Alzheimer
El descubrimiento, descrito en línea en la revista Nature Metabolism, es el primero en caracterizar la interacción de TMEM65 con NCLX en las mitocondrias. “TMEM65 es la primera proteína identificada como un verdadero interactuador y regulador de NCLX”, afirmó el Dr. John W. Elrod, titular de la Cátedra W.W. Smith de Medicina Cardiovascular y director fundador del Aging + Cardiovascular Discovery Center de la Facultad de Medicina Lewis Katz e investigador principal del nuevo estudio. El descubrimiento podría ayudar a los científicos a desarrollar nuevas terapias para combatir la sobrecarga de calcio mitocondrial en enfermedades como la insuficiencia cardiaca y la enfermedad de Alzheimer.
El intercambio de calcio mitocondrial desempeña un papel crucial en la regulación de la supervivencia celular y las vías de señalización proenergética. Cuando las mitocondrias absorben demasiado calcio, como puede ocurrir en algunos estados patológicos, el metabolismo energético se interrumpe y las células mueren. Esto es más evidente en el corazón, donde la sobrecarga de calcio contribuye a la pérdida permanente de células musculares cardiacas en los infartos y la insuficiencia cardiaca. También puede provocar la pérdida de células cerebrales en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
El Dr. Elrod y sus colegas ya han identificado el NCLX como factor clave en la eliminación del calcio de las mitocondrias del corazón y el cerebro. Las investigaciones también han demostrado que un aumento de la actividad de NCLX puede limitar la progresión no sólo de la insuficiencia cardiaca y la enfermedad de Alzheimer, sino también del cáncer. A pesar de estos prometedores resultados, la comprensión de los mecanismos subyacentes a la regulación de NCLX sigue sin estar clara. “NCLX tiene una estructura muy compleja, lo que ha dificultado el estudio de su regulación y el avance en el desarrollo terapéutico”, afirma el Dr. Elrod. Para su último estudio, los investigadores optaron por un enfoque diferente, utilizando el etiquetado con biotina, que les permitió rastrear las interacciones de NCLX con otras proteínas en células intactas.
Posible estrategia terapéutica
Dirigido por la becaria postdoctoral Joanne F. Garbincius, PhD, el equipo del Dr. Elrod creó una fusión de NCLX y una proteína de biotinilación. A continuación, la proteína de fusión se reintrodujo en las células y se biotinilaron o marcaron bioquímicamente otras proteínas próximas. A continuación, las moléculas biotiniladas se aislaron e identificaron fácilmente mediante espectrometría de masas. De este modo, los investigadores descubrieron finalmente que TMEM65 es la principal sospechosa de la regulación de NCLX.
En experimentos posteriores, se descubrió que los niveles de calcio en las mitocondrias se acumulan cuando se elimina TMEM65 de las células. Esto llevó a la conclusión de que TMEM65 es necesaria para la actividad de NCLX. Su papel en la regulación de NCLX se confirmó en un modelo de ratón en el que los niveles de TMEM65 se redujeron significativamente. A medida que los animales maduraban, se producía una pérdida progresiva de la función neuromuscular, de modo que apenas podían caminar en la edad adulta. Los métodos utilizados para identificar TMEM65 y dilucidar la regulación de NCLX son pioneros en el campo de la investigación cardiovascular básica.
En 2024, la Dra. Garbincius fue galardonada con el premio Louis N. and Arnold M. Katz Basic Science Research Prize for Early Career Investigators de la American Heart Association por sus investigaciones. El trabajo también ha inspirado investigaciones en curso sobre TMEM65. La Dra. Elrod y sus colegas tienen previsto explorar la posibilidad de modular la actividad de TMEM65 como estrategia terapéutica. Si los expertos consiguen averiguar cómo potenciar o alterar de otro modo su interacción con NCLX, esto podría ser una importante opción de tratamiento para los pacientes afectados por enfermedades que causan depósitos patógenos de calcio en las mitocondrias.