Alzheimer: Forscher finden Wege, um die Neurogenese zu stimulieren

Menschen mit Alzheimer-Krankheit entwickeln Defekte in kognitiven Funktionen wie dem Gedächtnis sowie Probleme mit nicht-kognitiven Funktionen, die zu Angstzuständen und Depressionen führen können. In einem Artikel, der am 6. April in der Zeitschrift Cell Stem Cell veröffentlicht wurde, verwendeten Forscher Mäuse, um einen Prozess zu untersuchen, durch den neue Neuronen im Erwachsenenalter erzeugt werden, die sogenannte adulte Hippocampus-Neurogenese (AHN). Neurogenese bezeichnet die Produktion neuer Neuronen im Gehirn. Die Forschungen zeigten, dass die tiefe Hirnstimulation neuer Neuronen dazu beitrug, sowohl kognitive als auch nichtkognitive Funktionen in Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit wiederherzustellen. Die Neuronen wurden durch Tiefenhirnstimulation des Nucleus suprammamillaris (SuM) verändert, der sich im Hypothalamus befindet.

Aktivierung von ausgewachsenen Neuronen durch Tiefenhirnstimulation lindert Alzheimer-Symptome

Die Forscher verwendeten zwei unterschiedliche Mausmodelle von Alzheimer: Optogenetik, um SuM zu stimulieren, und AHN bei Alzheimer-Mäusen zu verstärken. Ihre frühere Forschung hatte gezeigt, dass die Stimulation des SuM die Produktion neuer Neuronen steigern und ihre Eigenschaften bei normalen erwachsenen Mäusen verbessern könnte. In der neuen Studie zeigten die Forscher, dass diese Strategie auch bei den Alzheimer-Mäusen wirksam war und zur Bildung neuer Neuronen führte, die bessere Verbindungen zu anderen Teilen des Gehirns herstellten. Es reicht jedoch nicht aus, mehr verbesserte neue Neuronen zu haben, um das Gedächtnis und die Stimmung zu fördern. Verhaltensverbesserungen bei Alzheimer-Mäusen wurden nur beobachtet, wenn diese verbesserten Neuronen durch Chemogenetik aktiviert wurden. Die Forscher verwendeten Gedächtnistests sowie etablierte Bewertungen, um nach angstähnlichem und depressionsähnlichem Verhalten zu suchen, um diese Verbesserungen zu bestätigen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine mehrstufige Verstärkung neuer Neuronen – Erhöhung der Anzahl, Eigenschaften und Aktivität – für die Wiederherstellung des Verhaltens in Alzheimer-Gehirnen erforderlich ist.

Um den Mechanismus besser zu verstehen, analysierten sie auch die Proteinveränderungen im Hippocampus von Alzheimer-Mäusen als Reaktion auf die Aktivierung von SuM-modifizierten, von Erwachsenen geborenen neuen Neuronen. Sie fanden mehrere gut bekannte Proteinwege, die innerhalb von Zellen aktiviert wurden, darunter solche, von denen bekannt ist, dass sie für eine verbesserte Gedächtnisleistung wichtig sind, sowie solche, die die Beseitigung von Plaques im Zusammenhang mit Alzheimer ermöglichen.

Zukünftige Bemühungen des Teams konzentrieren sich auf die Entwicklung potenzieller Therapeutika, die die vorteilhaften Wirkungen nachahmen, die durch die Aktivierung von SuM-modifizierten neuen Neuronen vermittelt werden. Die Forscher hoffen, dass diese Medikamente bei Patienten mit geringer oder fehlender Hippocampus-Neurogenese therapeutische Wirkungen entfalten könnten. Letztendlich besteht die Hoffnung darin, erstklassige, hochgradig zielgerichtete Therapien zur Behandlung von Alzheimer und verwandter Demenz zu entwickeln.

Sport hilft, neue Neuronen zu bilden

Frühere Untersuchungen eines Forschungsteams des Massachusetts General Hospital (MGH) stellten fest, dass die Neurogenese die kognitive Funktion in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit verbessern kann. Die Untersuchung legt nahe, dass diese positiven Auswirkungen auf die Wahrnehmung durch die feindliche entzündliche Umgebung im Gehirn von Patienten mit Alzheimer-Krankheit blockiert werden können, und dass körperliche Betätigung die Umgebung „aufräumen“ kann, wodurch neue Nervenzellen überleben und gedeihen, und die Wahrnehmung verbessert wird. Es wurde gezeigt, dass Bewegung eine der besten Möglichkeiten ist, um die Neurogenese einzuschalten.

Die adulte Neurogenese – die Produktion neuer Neuronen, die nach der embryonalen und bei manchen Tieren der neonatalen Periode erfolgt – findet im Hippocampus und einer anderen Gehirnstruktur namens Striatum statt. Während die Hippocampus-Neurogenese bei Erwachsenen für das Lernen und das Gedächtnis unerlässlich ist, ist noch nicht genau geklärt, wie sich dieser Prozess auf neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit auswirkt. Das MGH-Team untersuchte in einem Mausmodell, wie eine Beeinträchtigung der Hippocampus-Neurogenese (AHN) des Erwachsenen zur Pathologie und kognitiven Funktion der Alzheimer-Krankheit beiträgt, und ob eine Erhöhung der Neurogenese die Symptome verringern könnte.

Ihre Experimente haben ergeben, dass AHN im Modell entweder durch Bewegung oder durch Behandlung mit Medikamenten und Gentherapie, die die Geburt neuraler Vorläuferzellen förderten, induziert werden konnte. Verhaltenstests an Tieren zeigten begrenzte kognitive Vorteile für Tiere, bei denen die Neurogenese pharmakologisch und genetisch induziert worden war. Aber Tiere, bei denen AHN durch Bewegung ausgelöst wurde, wiesen eine verbesserte kognitive Leistung und reduzierte Beta-Amyloid-Spiegel auf.

Der Hauptunterschied darin bestand, dass Bewegung auch die Produktion des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors oder BDNF ankurbelte – bekanntermaßen wichtig für das Wachstum und Überleben von Neuronen – was eine gastfreundlichere Gehirnumgebung für neue Neuronen schaffte. Durch die Kombination von Medikamenten und Gentherapie, die sowohl die Neurogenese induzierten als auch die BDNF-Produktion erhöhten, konnten die Forscher die Auswirkungen von körperlicher Betätigung auf die kognitive Funktion erfolgreich nachahmen.

Bestimmtes Peptid im Kampf gegen Alzheimer

Auch ein neues Peptid könnte bei der Alzheimer-Behandlung in Frage kommen. Dieses Peptid blockiert ein hyperaktives Gehirnenzym, das zur Neurodegeneration beiträgt, die bei Alzheimer und anderen Krankheiten auftritt. Neurowissenschaftler des Massachusetts Institute of Technology haben einen Weg gefunden, um die Neurodegeneration und andere Symptome der Alzheimer-Krankheit bei Mäusen rückgängig zu machen, indem sie ein Peptid verwendeten, das ein Enzym stört, das im Gehirn von Alzheimer-Patienten typischerweise überaktiv ist. Als die Forscher Mäuse mit einem Peptid behandelten, das die hyperaktive Version eines Enzyms namens CDK5 blockiert, stellten sie eine dramatische Verringerung der Neurodegeneration und DNA-Schäden im Gehirn fest. Diese Mäuse zeigten auch Verbesserungen in ihrer Fähigkeit, Aufgaben wie das Erlernen der Navigation durch ein Wasserlabyrinth auszuführen. Mit weiteren Tests hoffen die Forscher, dass das Peptid schließlich zur Behandlung von Patienten mit Alzheimer und anderen Formen von Demenz mit CDK5-Überaktivierung eingesetzt werden könnte. Das Peptid interferiert nicht mit CDK1, einem essentiellen Enzym, das CDK5 strukturell ähnlich ist, und es hat eine ähnliche Größe wie andere Peptidarzneimittel, die in klinischen Anwendungen verwendet werden.

CDK5 wird durch ein kleineres Protein aktiviert, mit dem es interagiert, bekannt als P35. Wenn P35 an CDK5 bindet, ändert sich die Struktur des Enzyms, wodurch es seine Ziele phosphorylieren; ein Phosphatmolekül hinzufügen kann. Bei Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen wird P35 jedoch in ein kleineres Protein namens P25 gespalten, das ebenfalls an CDK5 binden kann, aber eine längere Halbwertszeit als P35 hat. Wenn es an P25 gebunden ist, wird CDK5 in Zellen aktiver. P25 ermöglicht es CDK5 auch, andere Moleküle als seine üblichen Ziele zu phosphorylieren, einschließlich des Tau-Proteins. Hyperphosphorylierte Tau-Proteine ​​bilden die neurofibrillären Knäuel, die eines der charakteristischen Merkmale der Alzheimer-Krankheit sind. Pharmaunternehmen haben versucht, P25 mit niedermolekularen Medikamenten anzugreifen, aber diese Medikamente tendieren dazu, Nebenwirkungen zu verursachen, weil sie auch mit anderen Cyclin-abhängigen Kinasen interferieren, sodass keines von ihnen an Patienten getestet wurde.

Das MIT-Team entschied sich für einen anderen Ansatz zur Bekämpfung von P25, indem es ein Peptid anstelle eines kleinen Moleküls einsetzte. Sie entwarfen ihr Peptid mit einer Sequenz, die mit der eines Segments von CDK5 identisch ist, das als T-Schleife bekannt ist und eine Struktur ist, die für die Bindung von CDK5 an P25 entscheidend ist. In Tests an Neuronen, die in einer Laborschale gezüchtet wurden, fanden die Forscher heraus, dass die Behandlung mit dem Peptid zu einer moderaten Verringerung der CDK5-Aktivität führte. Diese Tests zeigten auch, dass das Peptid weder den normalen CDK5-P35-Komplex hemmt, noch andere Cyclin-abhängige Kinasen beeinflusst. Als die Forscher das Peptid in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit mit hyperaktivem CDK5 testeten, sahen sie eine Vielzahl von positiven Wirkungen, darunter die Verringerung von DNA-Schäden, neuralen Entzündungen und Neuronenverlust. Diese Effekte waren in den Mausstudien viel ausgeprägter als in Tests in kultivierten Zellen. Neben diesen Effekten im Gehirn beobachteten die Forscher auch Verhaltensverbesserungen. Mäuse, die mit dem Peptid behandelt wurden, schnitten bei einer Aufgabe, die das Navigieren in einem Wasserlabyrinth erforderte, viel besser ab, als Mäuse, die mit einem Kontrollpeptid (einer verschlüsselten Version des Peptids, das zur Hemmung von CDK5-P25 verwendet wird) behandelt wurden.

Die Forscher analysierten auch die Veränderungen in der Genexpression, die in Mäuseneuronen nach der Behandlung mit dem Peptid auftreten. Zu den beobachteten Veränderungen gehörte ein Anstieg der Expression von etwa 20 Genen, die typischerweise von einer Familie von Genregulatoren namens MEF2 aktiviert werden. Die MEF2-Aktivierung dieser Gene kann Resilienz gegenüber kognitiven Beeinträchtigungen im Gehirn und Menschen mit Tau-Verwicklungen verleihen, und die Forscher vermuten, dass die Peptidbehandlung ähnliche Wirkungen haben könnte.

Spezielle Nahrungsergänzung für das Gehirn

Lebenswichtige Vitamine, Antioxidantien und Phospholipide können dabei helfen, das Gehirn im Alter bestmöglich zu schützen. Substanzen wie Inositol, NADH, Ginkgo biloba und Co-Enzym Q10 können positiven Effekt auf die Gehirnfunktion, die Konzentration und das Gedächtnis haben, und dabei helfen, den Energiehaushalt in den Zellen zu regulieren.

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