Le transport du calcium dans et hors des mitochondries – les centrales électriques des cellules – est essentiel à la production d’énergie cellulaire et à la mort cellulaire. Pour maintenir l’équilibre du calcium dans ces centrales électriques, les cellules dépendent d’une protéine connue sous le nom d’échangeur sodium-calcium mitochondrial ou NCLX. Dans une nouvelle recherche, des scientifiques de la Lewis Katz School of Medicine de l’Université Temple ont découvert un nouveau régulateur de l’activité NCLX, une protéine appelée TMEM65, qui aide à éliminer le calcium des mitochondries et protège ainsi contre une surcharge calcique nocive.
Augmentation de l’activité NCLX contre les maladies cardiaques et la maladie d’Alzheimer
La découverte, décrite en ligne dans la revue Nature Metabolism, est la première à caractériser l’interaction de TMEM65 avec NCLX dans les mitochondries. “TMEM65 est la première protéine identifiée comme un véritable interacteur et régulateur de NCLX”, a déclaré le Dr John W. Elrod, titulaire de la chaire W.W. Smith de médecine cardiovasculaire et directeur fondateur du Aging + Cardiovascular Discovery Center à la Lewis Katz School of Medicine, ainsi que chercheur principal de la nouvelle étude. Cette découverte pourrait aider les scientifiques à développer de nouveaux produits thérapeutiques pour lutter contre la surcharge en calcium des mitochondries dans des maladies telles que l’insuffisance cardiaque et la maladie d’Alzheimer.
L’échange de calcium mitochondrial joue un rôle crucial dans la régulation de la survie cellulaire et des voies de signalisation pro-énergétiques. Lorsque les mitochondries absorbent trop de calcium, ce qui peut être le cas dans certains états pathologiques, le métabolisme énergétique est perturbé et les cellules meurent. Cela est le plus évident dans le cœur, où une surcharge en calcium contribue à la perte permanente de cellules du muscle cardiaque en cas d’infarctus du myocarde et d’insuffisance cardiaque. Elle peut également entraîner la perte de cellules cérébrales dans la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives.
Le Dr Elrod et ses collègues ont déjà identifié la NCLX comme un facteur clé dans l’élimination du calcium des mitochondries dans le cœur et le cerveau. La recherche a également montré qu’une augmentation de l’activité de la NCLX peut limiter la progression non seulement de l’insuffisance cardiaque et de la maladie d’Alzheimer, mais aussi du cancer. Malgré ces résultats prometteurs, la compréhension des mécanismes qui sous-tendent la régulation de NCLX reste peu claire. “NCLX a une structure très complexe, ce qui a entravé l’étude de sa régulation et les progrès dans le développement thérapeutique”, explique le Dr Elrod. Pour leur dernière étude, les chercheurs ont opté pour une approche différente en utilisant des marqueurs de biotine qui leur ont permis de suivre les interactions de NCLX avec d’autres protéines dans des cellules intactes.
Stratégie thérapeutique possible
Sous la direction de la post-doctorante Joanne F. Garbincius, PhD, l’équipe du Dr Elrod a généré une fusion de NCLX et d’une protéine de biotinylation. La protéine de fusion a ensuite été réintroduite dans des cellules, et d’autres protéines situées à proximité ont été biotinylées ou marquées biochimiquement. Les molécules biotinylées ont ensuite pu être facilement isolées et identifiées à l’aide de la spectrométrie de masse. C’est ainsi que les chercheurs ont finalement découvert que TMEM65 était le principal suspect dans la régulation de NCLX.
Des expériences ultérieures ont permis de constater que le niveau de calcium dans les mitochondries s’accumule lorsque le TMEM65 est retiré des cellules. Cela a conduit à la conclusion que le TMEM65 est nécessaire à l’activité NCLX. Son rôle dans la régulation de la NCLX a été confirmé dans un modèle de souris où les niveaux de TMEM65 étaient significativement réduits. Au fur et à mesure de leur maturation, les animaux ont subi une perte progressive de leur fonction neuromusculaire, de sorte qu’ils ne pouvaient pratiquement plus marcher à l’âge adulte. Les méthodes d’identification de TMEM65 et d’élucidation de la régulation de NCLX sont révolutionnaires dans le domaine de la recherche fondamentale cardiovasculaire.
En 2024, le Dr Garbincius a été récompensé pour ses recherches par le Louis N. and Arnold M. Katz Basic Science Research Prize for Early Career Investigators de l’American Heart Association. Ce travail a également inspiré des recherches en cours sur le TMEM65. Le Dr Elrod et ses collègues prévoient ensuite d’explorer la possibilité de moduler l’activité de TMEM65 en tant que stratégie thérapeutique. S’ils découvrent comment renforcer ou modifier d’une autre manière son interaction avec NCLX, cela pourrait constituer une option de traitement importante pour les patients atteints de maladies entraînant des dépôts de calcium pathogènes dans les mitochondries.