Il trasporto del calcio all’interno e all’esterno dei mitocondri – le centrali energetiche delle cellule – è fondamentale per la produzione di energia e la morte cellulare. Per mantenere l’equilibrio del calcio in queste centrali elettriche, le cellule si affidano a una proteina nota come scambiatore sodio-calcio mitocondriale o NCLX. In una nuova ricerca, gli scienziati della Lewis Katz School of Medicine della Temple University hanno scoperto un nuovo regolatore dell’attività di NCLX, una proteina chiamata TMEM65, che aiuta a rimuovere il calcio dai mitocondri, proteggendo dal dannoso sovraccarico di calcio.
Aumentare l’attività di NCLX contro le malattie cardiache e il morbo di Alzheimer
La scoperta, descritta online sulla rivista Nature Metabolism, è la prima a caratterizzare l’interazione di TMEM65 con NCLX nei mitocondri. “TMEM65 è la prima proteina a essere identificata come un vero e proprio interagente e regolatore di NCLX”, ha dichiarato il dottor John W. Elrod, titolare della cattedra W.W. Smith di medicina cardiovascolare e direttore fondatore dell’Aging + Cardiovascular Discovery Center presso la Lewis Katz School of Medicine, nonché ricercatore principale del nuovo studio. La scoperta potrebbe aiutare gli scienziati a sviluppare nuove terapie per combattere il sovraccarico di calcio mitocondriale in malattie come l’insufficienza cardiaca e il morbo di Alzheimer.
Lo scambio di calcio mitocondriale svolge un ruolo cruciale nella regolazione della sopravvivenza cellulare e delle vie di segnalazione pro-energetiche. Quando i mitocondri assorbono troppo calcio, come può accadere in alcuni stati patologici, il metabolismo energetico viene interrotto e le cellule muoiono. Questo fenomeno è particolarmente evidente nel cuore, dove il sovraccarico di calcio contribuisce alla perdita permanente delle cellule del muscolo cardiaco negli attacchi cardiaci e nell’insufficienza cardiaca. Può anche portare alla perdita di cellule cerebrali nel morbo di Alzheimer e in altre malattie neurodegenerative.
Il dottor Elrod e i suoi colleghi hanno già identificato NCLX come un fattore chiave nella rimozione del calcio dai mitocondri nel cuore e nel cervello. La ricerca ha anche dimostrato che un aumento dell’attività di NCLX può limitare la progressione non solo dell’insufficienza cardiaca e del morbo di Alzheimer, ma anche del cancro. Nonostante questi risultati promettenti, la comprensione dei meccanismi alla base della regolazione di NCLX rimane poco chiara. “NCLX ha una struttura molto complessa, che ha ostacolato lo studio della sua regolazione e i progressi nello sviluppo terapeutico”, ha detto il dottor Elrod. Per il loro ultimo studio, i ricercatori hanno optato per un approccio diverso, utilizzando l’etichettatura con biotina, che ha permesso di tracciare le interazioni di NCLX con altre proteine in cellule intatte.
Possibile strategia terapeutica
Guidato dalla borsista Joanne F. Garbincius, PhD, il team della dott.ssa Elrod ha creato una fusione tra NCLX e una proteina di biotinilazione. La proteina di fusione è stata poi reintrodotta nelle cellule e altre proteine nelle sue vicinanze sono state biotinilate o etichettate biochimicamente. Le molecole biotinilate sono state poi facilmente isolate e identificate con la spettrometria di massa. In questo modo, i ricercatori hanno finalmente scoperto che TMEM65 è il principale indiziato della regolazione di NCLX.
In esperimenti successivi, si è scoperto che i livelli di calcio nei mitocondri si accumulano quando TMEM65 viene rimosso dalle cellule. Questo ha portato a capire che TMEM65 è necessario per l’attività di NCLX. Il suo ruolo nella regolazione di NCLX è stato confermato in un modello murino in cui i livelli di TMEM65 erano significativamente ridotti. Con la maturazione degli animali, si è verificata una perdita progressiva della funzione neuromuscolare, tanto che in età adulta erano a malapena in grado di camminare. I metodi utilizzati per identificare TMEM65 e per chiarire la regolazione di NCLX sono innovativi nel campo della ricerca cardiovascolare di base.
Nel 2024, la dott.ssa Garbincius ha ricevuto il premio Louis N. e Arnold M. Katz Basic Science Research Prize for Early Career Investigators dell’American Heart Association per la sua ricerca. Il lavoro ha ispirato anche le ricerche in corso sul TMEM65. La dott.ssa Elrod e i suoi colleghi intendono esplorare la possibilità di modulare l’attività del TMEM65 come strategia terapeutica. Se gli esperti riusciranno a capire come potenziare o alterare in altro modo la sua interazione con NCLX, questa potrebbe essere un’importante opzione terapeutica per i pazienti affetti da malattie che causano depositi di calcio patogeni nei mitocondri.